复肿章真、朱骥教授团队CinClare研究问鼎JCO：基因引导下新辅助放化疗将局部晚期直肠癌pCR率翻一番

中华医学会放射治疗专业委员会常委

CSCO放射治疗专委会副主委

上海医学会放疗专委会候任主任委员

上海市抗癌协会放疗专委会主委

上海市领军人才

NCI直肠癌工作组成员

朱骥

主任医师，硕士生导师，肿瘤学博士，流行病与卫生统计学硕士

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗科主任医师

CSCO生物统计专家委员会副主任委员

CSCO青年专家委员会常委

CACA大肠癌专业委员会放疗学组副组长、青委会委员

中国外科医师协会MDT专委会青委会副主任委员

中华医学会临床流行病分会循证医学学组委员

中国中西医结合学会普外专委会直肠癌防治专家委员会常委

上海市抗癌协会放射治疗专委会秘书长/青委会副主任委员

上海市医学会放射治疗专委会青委会副主任委员

上海市医学会临床流行病分会委员

研究背景及目的

作为新辅助放化疗的联合用药，伊立替康的疗效早已有了相关报道，但由于担心患者的耐受性差而限制了伊立替康的广泛应用。有研究报道，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因型是影响伊立替康剂量的关键因素。因此，CinClare研究旨在探究新辅助放化疗同期联用伊立替康的疗效，这也是首个在UGT1A1基因型指导下，将伊立替康联用于局部晚期直肠癌新辅助放化疗的Ⅲ期临床试验。

研究方法

这是一项在中国17个中心开展的随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床试验。

入选标准为：患者年龄在18~75岁之间，经组织病理学确认为直肠腺癌，肿瘤距离肛门≤10cm，盆腔磁共振（MRI）显示肿瘤的临床分期为cT3~4和/或N+，常规的胸部和腹部CT扫描未见远处转移。其他的纳入标准包括Karnofsky评分≥70；所有患者均接受UGT1A1基因型的检测，并确定基因型为*1*1或*1*28型；骨髓造血功能及肝肾功能正常。主要的排除标准为：除外皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌的恶性肿瘤史；既往接受过化学治疗或盆腔放疗；怀孕或哺乳期女性；患有二氢嘧啶脱氢酶缺乏症以及在过去的12个月内出现过严重疾病，如不稳定性心绞痛或心肌梗塞。

研究方案：对照组（CapRT）接受盆腔调强放疗（50 Gy / 25次），同期口服卡培他滨（825 mg/m 2 /d，bid，d1~5），放化疗结束后2周采用卡培他滨加奥沙利铂（XELOX）化疗1程（奥沙利铂130 mg/m 2 ，d1，卡培他滨1000 mg/m 2 ，bid，d1~14）。试验组（CapIriRT）接受50 Gy/25次盆腔放疗，同期口服卡培他滨（625 mg/m 2 /d，bid，d1~5），每周接受1次伊立替康化疗，并在放化疗完成后2周进行卡培他滨加伊立替康（XELIRI）方案化疗（伊立替康200 mg/m 2， d1，卡培他滨1000 mg/m 2 ，bid，d1~14）。值得注意的是，研究者根据患者的UGT1A1的基因型对患者的伊立替康周化疗剂量进行了调整，对于UGT1A1* 1 * 1的患者，伊立替康的剂量为80 mg/m 2 ，而UGT1A1 * 1 * 28型患者的剂量为65 mg/m 2 。放化疗完成后8周进行手术，术后均采用5个周期的XELOX方案辅助化疗。

统计分析：研究预计将pCR率从CapRT组的12%提升至CapIriRT组的25%，主要研究终点为意向治疗（ITT）人群的pCR率。次要终点包括毒性、生活质量、肿瘤消退等级、括约肌保存、手术并发症、局部控制、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

研究计划招募360例合格患者，双侧检验水平α=0.05，检验效能为85%。由于部分患者接受全新辅助治疗后拒绝接受手术，因此，研究者计划进行两次敏感性分析以确认结果的稳健型，包括手术人群的pCR率和ITT人群的完全缓解（CR）[病理完全缓解（pCR）+临床完全缓解（cCR）]率。对肿瘤退缩良好且拒绝根治手术的患者采取“观察等待”策略（watch-and-wait policy）。具体的策略包括：6个周期的巩固化疗，每1~2个月进行直肠指检，每3个月进行一次胸部和腹部CT以及盆腔MRI检查。将cCR定义为放化疗后至少12个月，直肠指检未触及肿瘤，盆腔MRI或肠镜检查无肿瘤残留且肿瘤持续消失。

研究结果

2015年11月至2017年12月，中国共17个中心招募了360例患者，4例因撤回知情同意被排除，共356例患者组成了改良的ITT（mITT）人群（图1）。表1显示了两组患者的基线信息和临床特征。

图1. CinClare研究的CONSORT图

表1. 入组患者基线特征

新辅助放化疗的依从性与毒性

CapRT组所有（100%）患者都接受了≥90%的放疗和卡培他滨计划剂量治疗。在CapIriRT组中，有175例（98%）患者接受了≥90%的放疗和卡培他滨计划剂量治疗，125例（70%）患者接受了至少4个周期的伊立替康周化疗（表2）。

表2. 患者接受新辅助治疗的依从性

CapRT组和CapIriRT组3~4级毒性反应的发生率分别为6%和38%（ P< 0.001）。两组在放化疗期间最常见的3~4级毒性分别是白细胞减少症（3% vs 25%），中性粒细胞减少症（2% vs 20%）和腹泻（2% vs 13%）（表3）。

表3. 新辅助放化疗的毒性反应发生率

手术及病理结局

CapRT组和CapIriRT组各有154例（87%）和157例（88%）患者接受了手术。CapRT组放化疗结束至手术的中位间期为61天（范围 45~104天），CapIriRT组为62天（范围 4~156天）。CapRT组和CapIriRT组患者接受腹会阴联合切除术（APR）的比例分别为39%和31%（ P = 0.120），两组术后出现3级以上并发症的患者比例相似（11% vs 15%； P= 0.268），手术后60天内均无患者死亡。见表4。

表4. 手术患者的手术类型及术后并发症情况

CapRT组中有148例患者（96%）接受了根治手术，CapIriRT组有153例（97%），两组分别有7例（5%）和3例（2%）患者的环切缘≤1 mm。CapRT组和CapIriRT组分别有27例（18%）和53例（34%）患者达到了pCR（ HR= 1.93； P< 0.001）。两组的淋巴结阴性率分别为73%和74%。在mITT人群中，CapRT组的pCR率为15%，CapIriRT组为30%（ HR= 1.96； P